Cannabis sativa. Foto: Psychonaught (licencia CC).
Sandro Bustamante. Programa de Farmacología Molecular y Clínica – ICBM, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Sociedad Chilena de Fitoterapia (SOCHIFITO). Ponencia en el 9º Congreso de Fitoterapia de SEFIT – 9ª Jornada Farmacéutica de la Isla del Rey. Menorca 18-21 de mayo de 2017.
En el último decenio ha habido un creciente aumento en el interés por Cannabis, motivado por presiones sobre la descriminalización, legalización y su potencial uso medicinal. Los efectos farmacológicos inducidos por Cannabis sp. están mediados por fitocannabinoides, compuestos presentes naturalmente en plantas de Cannabis, capaces de actuar como agonistas sobre receptores específicos, imitando la acción de ligandos endógenos (endocannabinoides). Los efectos observados han sustentado su potencial uso terapéutico, con evidencia preclínica demostrable y con resultados clínicos que merecen ser analizados y discutidos.
Fitocannabinoides. En la década de los 60 se identificaron los tres principales cannabinoides, cannabinol, cannabidiol y delta-9-tetrahidrocannabinol o THC, siendo este último el principal responsable de los efectos psicotrópicos de cannabis. En C. sativa, el ácido cannabigerólico, un compuesto no psicotrópico, es el precursor central de la biosíntesis de cannabinoides; su grupo carboxil es esencial para las reacciones enzimáticas catalizadas por solo tres enzimas sintasas; modificaciones no enzimáticas, producen otros 60 cannabinoides. La descarboxilación no enzimática del ácido delta-9-THC por calentamiento lo transforma en su forma psicotrópicamente activa.
Endocannabinoides. Son lípidos con actividad biológica, anandamida (N‑araquidonoiletanolamina, AEA) y 2‑araquidonoilglicerol (2‑AG). Participan en una diversidad de procesos fisiológicos, como el control de la ansiedad y la modulación de la inflamación y del dolor. La biosíntesis de AEA y 2‑AG es compleja. Fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina son los precursores de AEA, por tres vías posibles a través de reacciones mediadas por fosfolipasas C y D, fosfatasas y fosfodiesterasas. 2‑AG se produce por acción secuencial de fosfolipasa C seguida de diacilglicerol-lipasa o, por una fosfolipasa A seguida de una lisofosfolipasa C. AEA y 2‑AG no se almacenan en vesículas sinápticas, sino que se sintetizan a demanda. Ambos endocannabinoides actúan estimulando los receptores CB1 y CB2, pero su acción es más compleja debido a que son el centro de una red de lípidos bioactivos, estimulando la vía de lipooxigenasas, COX‑2, CYP450, PPAR-alfa, PPAR-gamma y canales TRPV1.
Cannabinoides sintéticos y extractos. Son fármacos agonistas de los receptores cannabinoides. Dronabinol delta-9-THC sintético), nabilona (estructuralmente relacionado a THC) y nabiximol (extracto de C. sativa THC/CBD), poseen registro de medicamento para uso humano en EE.UU., Canadá, UK y Chile, entre otros países. Poseen indicaciones de uso específicas; dronabinol, antiemético y anorexia por SIDA. Nabilona, náuseas y vómitos por quimioterapia en cáncer. Nabiximol, dolor por cáncer, espasticidad y dolor neuropático asociado a esclerosis múltiple. Son medicamentos controlados en todos los países.
Receptores y modulación del sistema endocannabinoide. Se han identificado y secuenciado dos receptores en el sistema endocannabinoide, receptor cannabinoide-1 (CB1) y receptor cannabinoide-2 (CB2). Estructuralmente pertenecen a la súper familia de receptores de 7 segmentos de transmembrana acoplados a proteína G y su activación, por lo general, inducen la inhibición de adenilatociclasa y la activación de vías kinasas (MAPK, ERK, etc). La activación del receptor CB1 induce la modulación de una amplia variedad de canales iónicos. La actividad de señalización de CB1 está regulada por desensibilización e internalización del receptor. El ligando endógeno 2‑AG es agonista total sobre CB1 y CB2, mientras que AEA actúa como agonista parcial en ambos receptores. Los fitocannabinoides y cannabinoides sintéticos también son agonistas de CB1 y CB2. Los receptores CB1 se expresan principalmente en el SNC y, en menor proporción, en otros tejidos periféricos. Los receptores CB2 se encuentran en células del sistema hematopoyético y, en gran concentración, en el sistema inmune; otros tejidos periféricos expresan CB2 en menor proporción.
Evidencia preclínica y clínica. En base al conocimiento del sistema endocannabinoide, se ha sugerido que los fitocannabinoides poseerían potencialidad terapéutica en trastornos de ansiedad, anorexia (SIDA), arterioesclerosis, daño por reperfusión pos infarto, enfermedad de Crohn, depresión, distonía, náuseas y émesis por quimioterapia, glaucoma, hipertensión arterial, enfermedades inflamatorias, desorden de estrés pos traumático, cáncer de próstata, psicosis y artritis reumatoide, entre otras. Cierta evidencia preclínica y clínica avala el uso de fitocannabinoides o de cannabinoides de síntesis en ciertas patologías.
- Dolor crónico no canceroso. Diversa evidencia en modelos de analgesia in vivo en animales ha demostrado que los fitocannabinoides poseen acción analgésica, mayor que AINEs y equianalgésica a opioides menores. Hay evidencia para el uso de dosis bajas de marihuana medicinal y de fitocannabinoides estandarizados (THC, CBD o combinación de ambos) en el dolor neuropático refractario en conjunción con los analgésicos tradicionales. Sin embargo, los resultados de los ensayos clínicos están limitados por su corta duración, la variabilidad en la dosis y la concentración de fitocannabinoides, y a la falta de mediciones funcionales. La mayoría de los ensayos clínicos han empleado cannabis como un complemento simultáneo a la terapéutica con opioides y medicamentos adyuvantes, lo que sugeriría que cannabis podría tener un papel en el dolor refractario en conjunción con otros analgésicos. Pese a todo, varias patologías de dolor crónico no canceroso parecen beneficiarse del uso de cannabis, pero generalizar el uso de cannabis a todas las condiciones de dolor crónico no está aún bien sustentado por la actual evidencia.
- Cancer. Estudios in vivo en animales mediante experimentos in vitro indicarían que los fitocannabinoides pueden reducir el tamaño de tumores. La actividad antitumoral no solo ocurriría a través del receptor cannabinoide, sino que, además, independiente del receptor, promoviendo procesos como la producción de ceramida, autofagia, angiogénesis y remodelación de la matriz. Los estudios clínicos que evalúan la eficacia de los cannabinoides en humanos son limitados, pero han demostrado que los fitocannabinoides pueden ser seguros y eficaces como antineoplásicos. Debido a la falta de ensayos clínicos a gran escala, el examen de la actividad de los fitocannabinoides en modelos animales clínicamente traducibles a seres humanos, debería continuar siendo el objetivo de la investigación futura, ya que este enfoque puede proporcionar una evaluación más precisa del potencial terapéutico de los fitocannabinoides.
- Esclerosis múltiple. Modelos animales equivalentes a esclerosis múltiple en humanos, sugieren que la mejoría sintomática observada estaría relacionada a la neuroprotección mediada por receptores CB1 y CB2, ya que potenciarían la actividad de moléculas de supervivencia y reducirían las de sustancias citotóxicas. Los ensayos clínicos con nabiximol muestran una clara reducción en la disfunción motora, alivio del dolor, y una mayor incidencia de efectos adversos no serios comparados a placebo.
- Otras afecciones neurodegenerativas. La evidencia preclínica sugiere que delta-9-THC y CBD poseerían un potencial beneficio en la enfermedad de Huntington, de Alzheimer y en el daño al SNC por traumatismo. La limitada información clínica no permite concluir respecto de la eficacia y seguridad de fitocannabinoides en estos casos.
- Epilepsia. CBD se perfila como el mejor fitocannabinoide para el control de convulsiones en pacientes epilépticos portadores de síndromes de Dravet, Doose, Lennox-Gastaut e idiopáticos. Los resultados muestran disminución de las crisis, con efectos adversos no serios (somnolencia, fatiga, diarrea y disminución o aumento del apetito). En Chile existen estudios de casos únicos con aceite de cannabis de composición no controlada, en la que se ha reportado disminución de las crisis en niños con síndrome de Dravet. Existen ensayos clínicos bien diseñados, en diferentes etapas de progreso, en varios países, aunque el número de participantes es bajo.
Reacciones adversas. Muchos autores muestran preocupación por los efectos adversos neurocognitivos como el aprendizaje, la memoria y los déficits psicomotores, observados incluso con el uso de cannabis en dosis bajas y a corto plazo, aunque son bien tolerados. No obstante, las consecuencias a largo plazo del uso de cannabis siguen siendo desconocidas. Los estudios clínicos permitirán conocer el balance entre el beneficio terapéutico y el riesgo asociado a su administración, y el modo de controlar dichos efectos adversos, tal y como ocurre con otros regímenes farmacoterapéuticos ampliamente aceptados.
Conclusiones. Nuestra mejor comprensión de la farmacología in vivo e in vitro de los receptores CB1 y CB2 sobre las vías de señalización y los roles de estos receptores, enzimas y ligandos, pone en evidencia el gran potencial terapéutico del sistema endocannabinoide en muchos trastornos. Se deben realizar más trabajos utilizando modelos celulares y animales para identificar claramente los mecanismos de acción dianas y las vías de señalización a las que se dirigirán terapéuticamente. La evidencia anecdótica obtenida del uso de cannabis medicinal y de fitocannabinoides, con sus más de 60 cannabinoides más otros compuestos relevantes a diferentes concentraciones, que aumentan la variabilidad de la respuesta, junto con la limitada información de los ensayos clínicos, hace actualmente difícil evaluar la eficacia y seguridad terapéutica de cannabis. Contribuye a lo anterior, que los reportes clínicos de uso medicinal de cannabis han sido realizados con fuentes de fitocannabinoides no comparables entre ellas, por vía inhalada como cigarros de cannabis, o por vía oral, como aceites no estandarizados, extractos con estandarización y cannabinoides sintéticos. Los estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo y multicéntricos, con una estandarización de cannabinoides, permitirán clarificar el rol de cannabis medicinal y su lugar en la terapéutica actual.
